Jedną z najbardziej wiekopomnych jego porażek była utrata Smoleńska, który był strategiczną twierdzą, broniącą wschodnich granic Litwy. Na  początku XVI wieku coraz mocniej parło na Zachód rosnące w siłę Księstwo Moskiewskie. W 1502 roku Smoleńsk obronił się przed armią ze wschodu. Dekadę później rozpoczęła się kolejna trwająca 10 lat wojna. Król zawarł sojusz z chanem krymskim Mengli I Girejem i  Tatarzy krymscy za wiedzą polskiego króla zaczęli napadać na ziemie moskiewskie. Doszły do tego oskarżenia wysuwane przeciwko Polakom i Litwinom o prześladowania wdowy po Aleksandrze Jagiellończyku, Heleny Moskiewskiej. To wystarczyło jako powód do nowej wojny. W końcu 1512 roku wojska moskiewskie ruszyły na ziemie Wielkiego Księstwa Litewskiego  i wkrótce dotarły pod Smoleńsk. Pierwsze oblężenie trwało 6 tygodni, ale twierdza się obroniła. W 1513 roku oddziały moskiewskie jeszcze dwukrotnie, bez powodzenia oblegały Smoleńsk. W lutym 1514 roku wielki książę Wasyl III zawarł sojusz przeciw Polsce i Litwie z cesarzem Maksymilianem I Habsburgiem, a już w kwietniu ruszyła kolejna ofensywa. Ogółem wojska moskiewskie liczyć mogły nawet 80 tysięcy żołnierzy i co najmniej 140 dział oblężniczych.  W czerwcu dowodzenie oblężeniem objął osobiście wielki książę moskiewski. Twierdza nie otrzymała wsparcia i 30 lipca skapitulowała. W ten sposób król stracił największe, najbogatsze, silnie ufortyfikowane miasto na granicy z Moskwą, blokujące jej ekspansję na zachód.  Moskwa szybko wzmocniła garnizon w Smoleńsku, miejscową ludność wywieziono w głąb księstwa, a na jej miejsce sprowadzono osadników ze wschodu. Spóźnionej polsko-litewskiej wyprawie  nie udało się odbić warowni, która teraz stała się pograniczną twierdzą moskiewską.  Utraty Smoleńska nie zrekompensowało nawet świetne zwycięstwo wojsk litewskich i koronnych nad armią moskiewską, 8 września 1514 roku pod Orszą, które uchodzi za największe po Grunwaldzie zwycięstwo polskie w epoce Jagiellonów.  Więcej informacji, ciekawostek i materiałów o królu Zygmuncie I Starym i jego czasach znajdziesz na dalszych stronach naszego serwisu.